Identifican nuevo mecanismo de cáncer de mama causado por la
pérdida de la función génica de los
genes BRCA1 y BRCA2
Las mutaciones heredadas en los genes supresores de
tumores BRCA1 o BRCA2, son con mucho los contribuyentes más
frecuentes al riesgo de cáncer hereditario en la población humana, a menudo
causan cáncer de mama o de ovario en mujeres jóvenes en edad de procrear. Los
intentos para poner a prueba el papel que los genes BRCA juegan en
la regulación de un proceso de reparación asociados a la duplicación del genoma,
han demostrado ser difícil y frustrantes en células de mamíferos vivientes.
Ahora los investigadores de la Escuela de Medicina de
Harvard en el Beth Israel Deaconess Medical Center, informan de un nuevo
mecanismo por el cual la pérdida de genes BRCA puede acelerar
reordenamientos cromosómicos que promueven el cáncer. Los nuevos hallazgos
explican cómo la pérdida de la función de los genes BRCA1 o BRCA2
afecta la recombinación homóloga. un proceso de reparación normalmente preciso que
se utiliza
para fijar el ADN si este se rompe, y en realidad este proceso estimula lo defectuoso, la reparación de
recombinación homóloga es propensa a
errores.
el descubrimiento podría finalmente proporcionar a los
médicos información nueva y valiosa para ayudarles a determinar el riesgo y
orientar el tratamiento del paciente cuando se enfrentan con mutaciones del
gen BRCA de significado incierto. El hallazgo también ofrece una nueva
herramienta potencialmente valiosa para el desarrollo de la terapéutica del
cáncer.
"Las mutaciones en los genes BRCA
causan los cánceres de mama y de ovario que afectan a miles de mujeres en todo
los EE.UU. y en todo el mundo, a menudo golpeándolos en la flor de la vida
", dijo el autor principal,Ralph Scully , profesor asociado de
medicina de HMS en el Beth Israel Deaconess en Breast Cáncer, programa de
Oncología del hospital. "Durante casi dos décadas, los científicos
han estado tratando de comprender mejor las funciones supresoras tumorales de BRCA1 y BRCA2 .
"
Pausas potencialmente dañinas en las cadenas de ADN
comúnmente ocurren durante la replicación del ADN, un requisito previo para la
división celular. Estas interrupciones se producen cuando el portador de
replicación, duplica la sillería del genoma en los sitios dañados en el ADN. Si
no se repara correctamente, las pausas pueden promover la inestabilidad
genómica, que conduce al cáncer y otras enfermedades.
"Hace algunos años, nosotros y otros científicos,
sugirieron que los genes BRCA1 yBRCA2 regulan la recombinación
homóloga en los sitios de replicación estancados ", explica Scully. "Creemos
que esta función es crítica por cómo estos genes suprimen el cáncer de mama y de
ovario. Hasta ahora, no hemos tenido las herramientas necesarias para
estudiar en detalle molecular los procesos de recombinación homóloga en sitios
de tenedor de replicación estancamiento en los cromosomas de una célula de
mamífero viviente”.
Para resolver este problema, el primer autor Nicholas
Willis , investigador HMS en medicina en el laboratorio Scully, creó una
nueva herramienta mediante el aprovechamiento de un complejo de proteínas de
ADN que se desarrolló en las bacterias.
"Encontramos que la Escherichia coli complejo
Ter que puede diseñarse para inducir al tenedor de replicación estancamiento de
sitio específico y cromosómica recombinación homóloga en células de un ratón ", explicó Willis."En su
esencia, E. coli bacteria-un organismo modelo estándar en la
ciencia-se ha desarrollado un sistema muy sencillo para arrestar a las
horquillas de replicación de una manera específica del sitio a reparar ".
Este sistema se compone de elementos de ADN cortos
llamados sitios Ter, que son 21
a 23 pares de bases de largo y fuertemente unido por la
proteína Tus. "Tus une estos elementos Ter con afinidad
extremadamente alta y, al enfoque tenedor de replicación, actúa como una
barrera a la progresión de tenedor a lo largo del ADN. Tus / Ter establece
de hecho un 'obstáculo' y frena el tenedor de replicación. "
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by chubphong //freedigitalphotos.net
La prueba de fuego para la nueva herramienta, según los
autores, se produjo cuando esta misma secuencia Ter corto, se colocó en un
repor, una secuencia de ADN ligeramente más grande que puede experimentar
ciertos reordenamientos dentro de un cromosoma cuando se activa para hacerlo. "Cuando
se participa en la recombinación homóloga, un cambio en la secuencia de causa
que las células expresan la proteína verde fluorescente", dijo Willis. "Cuando
las células brillaban verde, sabíamos que teníamos un evento positivo."
El equipo adaptó la secuencia indicadora de distinguir
entre la recombinación homóloga error-free/high-fidelity y una forma
error-prone/aberrant de recombinación homóloga. "Notablemente, cuando
estudiamos las células que carecen de los genes BRCA1 o BRCA2 ,
se encontró que la frecuencia de los eventos de recombinación homóloga
aberrantes desencadenó en UE / las horquillas de replicación Ter-estancado
había aumentado en comparación con las células normales. Sabíamos que en
este punto que habíamos descubierto un nuevo e importante proceso por el cual pérdida
de genes BRCA promueve el cáncer”.
El descubrimiento proporciona un puente prometedor entre
la ciencia básica y la clínica, dijo Scully. "A veces una prueba de
la secuencia genética revela una mutación en los genes BRCA1 o BRCA2 que
no ha sido definitivamente asociado con el cáncer ", dijo. A menudo
descrito como "variantes de significado incierto", estas mutaciones
no se encuentran en bastante alta frecuencia en mujeres sanas o en mujeres con
cáncer de mama o cáncer de ovario para permitir que los específicos BRCA1 o BRCA2 mutaciones
para clasificar con fiabilidad como de alto riesgo o de bajo riesgo. Este
es un tema importante, porque una mujer con un alto riesgo conocido como mutación
genética BRCA, puede optar por someterse a la mastectomía profiláctica podría
salvar la vida o la ooforectomía, dijo Scully.
"Hay un creciente reconocimiento de que la medición
cuidadosa de las funciones de recombinación homóloga de los genes BRCA1 y BRCA2
variantes-de-incierto-de significación mutantes podrían ayudar a clasificarlas
en grupos de alto riesgo o de bajo riesgo ", dijo. "Sería
gratificante si nuestro sistema podría aportar nueva información para ayudar a
los esfuerzos en curso para clasificar estos mutantes."
Por otra parte, la comprensión de los mecanismos que
regulan la recombinación homóloga en las horquillas de replicación en punto
muerto podría ser prometedora adicional para el desarrollo de nuevas terapias
contra el cáncer. "Si pudiéramos utilizar esta herramienta para
ayudar a desarrollar nuevas terapias contra el cáncer, sería un Grand
Slam", dijo Scully. "Este nuevo sistema también podría ser útil
en la edición de genoma, que se considera una tecnología innovadora utilizado
para el desarrollo de nuevas terapias génicas."
Fuente hms.harvard.edu
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